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急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞发育增殖过程中的相关基因出现异常，淋巴祖细胞不能正常生长、发育和增殖而导致的恶性克隆异质性疾病，位居儿童恶性肿瘤首位……

 

一、定义急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞发育增殖过程中的相关基因出现异常，淋巴祖细胞不能正常生长、发育和增殖而导致的恶性克隆异质性疾病，位居儿童恶性肿瘤首位近年来，随着化疗方案的改进，靶向治疗药物的问世，造血干细胞移植的开展，ａｌｌ的疗效及预后不断提高，其长期生存率可达９０％但仍有１５％－２０％ａｌｌ患儿愈后不佳，该类患儿复发率髙，常常无法得到长期生存。

因此，从分子遗传学角度出发，进一步寻找、发现并明确原因至关重要２００９年，美国ｓｔｊｕｄｅ医院的ｍｕｌｌｉｇｈａｎ等及ｃｏｇ研究组和荷兰ｄｅｎｂｏｅｒ等发现了一种新的ａｌｌ亚型，这一亚型的基因表达谱与费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者相似，但没有ｂｃｒ－ａｂｌ融合基因改变，常伴ｉｋｚｆ１基因的缺失或突变，预后较其他ａｌｌ更差，这一种ａｌｌ高危亚型被命名为ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ。

在初诊ｂ－ａｌｌ中，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ的发病率约为７％－２５％叭此外，ｒｏｂｅｒｔｓ等发现，在２１－３９岁的ａｌｌ患者中，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ的发病率高达２７％，同时该病的发病率随年龄的增长而降低，目前国际上的研究结果基本与其相同，但是在对４０岁以上的成人的发病率研究中，结果略有不同。

该亚型常伴有不良临床特征，初诊ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿白细胞计数多大于１００ｘ１０９／ｌ，男性患儿多见，早期治疗反应不佳，诱导缓解治疗结束后ｍｒｄ水平偏高，存活率明显低于其他类型的ａｌｌ，而复发率明显高于其他类型的ａｌｌ。

美国儿童癌症协作组在进行相关研宄后报道，在前体ｂ－ａｌｌ的患儿中，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ这一类患儿的长期无事件生存率）明显偏低，仅为６２．６％，预后极差由于ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的遗传学改变具有隐蔽性和异质性，故在诊断上有一定难度，目前临床上常采用的方法有：。

全基因组测序、转录组测序、流式细胞术、ｆｉｓｈ、ｓａｎｇｅｒ测序、低密度基因表达阵列等ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者采用常规化疗效果欠佳，体外试验表明，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者对ｌ－天冬酰胺酶、柔红霉素的耐药率远高于其他前体ｂ－ａｌｌ的患者。

过去十余年研究者们对ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ基因组进行了许多研究，发现了一系列激酶相关基因异常，这些异常的基因可以作为治疗的靶点相关研究报道，虽然ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的基因改变复杂多样，但大多基因改变后导致的结果是ｊａｋ－ｓｔａｔ通路、ａｂｌ通路或ｒａｓ通路等通路被异常激活，伴有ｊａｋ－ｓｔａｔ通路异常激活的白血病细胞对ｊａｋ抑制剂芦可替尼敏感，伴有ａｂｌ通路异常激活的白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂敏感，伴有ｒａｓ突变的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿，ｍｅｋ抑制剂可作用于ｒａｓ通路的下游靶点，可作为一个新的治疗靶点。

ｃａｒ－ｔ治疗复发难治ｂ－ａｌｌ的缓解率达到８０％以上，在既往化疗模式的基础上开辟了新的治疗方式双特异性ｃｄ３／ｃｄ１９抗体博纳吐单抗和人源化抗体药物偶联物伊珠单抗奥唑米星等抗体已被证实对于复发难治ａｌｌ有不错的治疗效果，目前临床上已有一些成功案例，在未来，抗体治疗在ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ这一亚型的疗效有待确定。

对于复发难治ａｌｌ，目前临床上常规采用异基因造血干细胞移植来治疗复发难治ａｌｌ国内刘霜竹等人的一项回顾性分析显示，对于ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者，联合传统化疗、ｊａｋ抑制剂、ｔｋｉｓ和ｃａｒ－ｔ等综合治疗手段使患者骨髓原幼细胞小于５％，ｍｒｄ数值降低且相关ｐｈ－ｌｉｋｅ基因阴性，并序贯ｈｓｃｔ术，能够改善此类患者的预后，而未进行ａｌｌｏ－ｈｓｃｔ的此类患者预后较差，

并提出如果ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者合并其他高风险突变、伴高危临床特征、治疗过程中化疗强度低或者常规化疗药物治疗下ｍｒｄ持续阳性等情况之一，则有必要行ａｌｌｏ－ｈｓｃｔ。

随着靶向药物在ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ治疗中的广泛应用，ｃａｒ－ｔ治疗复发难治ｂ－ａｌｌ的效果不断提高，对于ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿在骨髓ｍｒｄ阴性后，是否有必要桥接ｈｓｃｔ，在ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的治疗中，ｈｓｃｔ的地位是否会被削弱，儿童ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ该如何治疗，在确保生存率的基础上，提高患儿的生存质量是每位小儿血液肿瘤科医生考虑的问题。

为回答这一系列问题，本研宄通过回顾性分析本中心３１例有作用靶点的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿临床特征、治疗效果及预后，探讨在该类患儿治疗过程中加用靶向药及加靶向药时间、整合ａｌｌｏ－ｈｓｃｔ和ｃａｒ－ｔ对预后的影响以期建立ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的治疗策略。

二、讨论儿童ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ是ａｌｌ的一个新的亚型，其特征是一系列潜在的基因改变导致酪氨酸激酶或细胞因子受体的信号激活并级联放大，基因表达谱改变与ｐｈ＋ａｌｌ极为相似，但缺乏ｂｃｒ－ａｂｌ融合基因改变。

在ａｌｌ的亚型中，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ是最具异质性的，遗传改变的类型多种多样，涉及染色体的非整倍体改变，基因的重排、拷贝数改变及表达失控等文献报道，ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ以ｂ系表达为主，其发病率随着年龄的增长而增长，在儿童ｂ－ａｌｌ中约占１５％，在青少年中约占２１％，在年轻成人中发病率上升至２７％，初诊时外周血白细胞计数较高。

本研宄纳入２０１７年１２月至２０２１年１２月在苏州大学附属儿童医院确诊并接受规范治疗的患儿３１例，通过整理初诊时患儿疾病的基本特征发现，纳入的患儿年龄０－３岁有７例，占２２．６％，３－７岁有９例，占２９．０％，大于７岁有１５例，占４８．４％，发病率随年龄上升而上升，免疫学分型以ｂ系表达为主，均与文献报道相符。

但本研究纳入的３１例ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿中，女性患儿多于男性患儿，白细胞计数彡２５ｘｌ〇９／ｌ的患儿居多，而相关文献报道该病以男性患儿多见，且大多数患儿初诊时白细胞计数超过１００ｘｌ０９／ｌ，故本中心病例的性别和初诊白细胞计数特征与文献报道不符，

可能与本中心病例数较少有关而在哥伦比亚的一家转诊中心的一项研宄中，１５例ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿中，男性患儿８例，女性患儿７例，患儿性别并无差异故本研宄中在患儿性别这一方面与别的文献报道不同，也可能是不同的患儿群体造成的，因为有些研宄选择的样本为ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ的高危人群。

目前国际上对于ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者的超二倍体核型的研究结果并不一致，ｖａｎｄｅｒｖｅｅｒ等＿在一组ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者中未发现超二倍体但是ｊａｉｎ等对一组包含６８％居住在美国的西班牙裔人口的人群进行研宄发现，２０％的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者存在超二倍体，ｌｉｎａｒｅｓｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ等人对哥伦比亚转诊中心的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿进行研宄，也发现２０％的患儿存在超二倍体。

在本研究中，对３１例患儿进行骨髓染色体进行核型分析，有５例患儿为超二倍体，占１６．１％但是结合ｆｉｓｈ技术，被检出超二倍体的病例数增加，共有１０例患儿，占３２．３％，与相关文献报道进行比较，本中心ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿超二倍体的发生比例高于国外该类患者，在本中心，染色体核型分析结合ｆｉｓｈ的情况下，超二倍体检出的病例数多于仅采用染色体核型分析检出的病例数，故不同中心对ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患者的超二倍体核型的研究结果不一致，可能和采用的检测手段有关。

综上所述：在分子生物学飞速发展的时代，越来越多的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ的基因改变被发现，为开辟新的治疗方法不断提供依据本研究在对ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的临床特征及治疗效果的分析中，发现在以ｍｒｄ为基础进行危险度分层的化疗，联合靶向药物是儿童ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ的最合适治疗方法，对于诱导缓解治疗过程中ｍｒｄ持续阳性的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿来说，如后期出现复发，序贯ｃａｒ－ｔ治疗对于ｂ系ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿来说是一种可靠且安全的选择，也可选择在化疗联合靶向药治疗达ｃｒ后桥接ｈｓｃｔ术，即序贯ｃａｒ－ｔ和ｈｓｃｔ均可显著改善在诱导缓解治疗过程中ｍｒｄ持续阳性的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的预后，提高生存率。

本中心开展ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ诊断的时间较短，故本研究中收集的病例数较少，且对该类患儿随访时间较短，芦可替尼应用于累及ｃｒｌｆ２的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的病例较少，且治疗时间较短，故目前对于ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿的远期预后以及靶向药物对患儿远期生存情况的研究有所欠缺，现有数据和国际数据稍有偏差，

目前仍在继续观察中，以减少时间偏倚，同时积累扩大样本量，有条件可尝试进行多中心研宄。目前关于儿童ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ治疗方案的报道并不多见，仍需要国内外多中心的临床试验予以完善。

三、结论在现有靶向药物的前提下，基于ｍｒｄ监测的危险度分层化疗联合靶向药物是ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿最适合的治疗方案，诱导缓解治疗过程中ｍｒｄ持续阳性的ｐｈ－ｌｉｋｅａｌｌ患儿序贯ｃａｒ－ｔ和造血干细胞移植能够显著提高治疗效果。

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